中國學者發(fā)現(xiàn)人類新型抗艾滋病毒蛋白，有助研發(fā)抗艾藥

繼“倫敦病人”成為全球已知第二名擺脫艾滋病病毒的成年人之后，從我國高校傳來另一則好消息，清華大學、復(fù)旦大學和美國喬治梅森大學的研究者通過高靈敏度蛋白質(zhì)組學，首次發(fā)現(xiàn)并證實人類細胞中一種新型抗艾滋病毒蛋白PSGL-1。研究艾滋病毒附屬蛋白Vpu和PSGL-1的結(jié)合抑制劑，將為研發(fā)抗艾滋病藥物提供新途徑。

艾滋病是一種危害性極大的傳染病，由患者通過感染艾滋病毒引起。艾滋病毒攻擊人體免疫系統(tǒng)，不斷破壞患者體內(nèi)的CD4陽性T淋巴細胞，使患者喪失免疫功能。免疫能力極其低下的患者易患各種并發(fā)疾病，最后導致死亡。近日，新華社的報道披露，自1981年首次發(fā)現(xiàn)艾滋病病毒以來，艾滋病大流行已經(jīng)致死大約3500萬人，全球目前有大約3700萬人感染艾滋病病毒。

現(xiàn)有的組合治療藥物（雞尾酒療法）能很大程度上緩解病人的癥狀但是無法根治此病，而且長期服藥有產(chǎn)生抗藥性的風險。

研究艾滋病毒和宿主細胞的相互作用有可能提供新的抗艾滋病毒藥物靶點。近十多年來，科學家們發(fā)現(xiàn)了病毒宿主細胞中的幾個被稱為限制因子的抗病毒蛋白。這類蛋白能夠被干擾素誘導高表達，繼而誘發(fā)天然抗病毒免疫，從病毒生活周期的各個階段抑制病毒復(fù)制。

但“道高一尺，魔高一丈”。艾滋病毒也進化出了相應(yīng)的拮抗機制，幾乎每種限制因子都能夠被艾滋病病毒的一種輔助蛋白所特異性地拮抗。通過降解這些限制因子，病毒巧妙地避開了天然免疫系統(tǒng)，最終成功地感染細胞并完成復(fù)制。因此，挖掘新的宿主限制因子并研究病毒與其之間的相互作用成為新的研究方向。

艾滋病病毒感染細胞時，能夠挾持細胞中一些重要的蛋白質(zhì)降解通路，大范圍地影響宿主細胞中的蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，因此，僅僅通過二代測序得到轉(zhuǎn)錄組變化很難全面反映艾滋病病毒在感染過程中與宿主細胞間的相互抑制的關(guān)系。

清華大學藥學院譚旭團隊通過運用高靈敏度的蛋白質(zhì)質(zhì)譜技術(shù)，比較原代CD4 T細胞感染艾滋病毒前后的細胞蛋白水平，在總共鑒定出的大約14000種蛋白中，找到了近千個蛋白有顯著變化，通過與其他多個數(shù)據(jù)庫比對，特別是與人類高度進化的基因清單比對，篩選出一個在艾滋病病毒侵染中功能未知的蛋白——PSGL-1。

此前的研究表明，PSGL-1存在于白細胞膜上，且能調(diào)控白細胞的運動，當身體發(fā)生炎癥反應(yīng)時，它能減緩白細胞的運動速度，最終黏附在炎癥反應(yīng)部位，從而保持機體的穩(wěn)態(tài)。

在這項最新的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)高水平的PSGL-1能夠抑制病毒感染前期的DNA合成，并且新產(chǎn)生的病毒釋放時，PSGL-1能被一并包裹到釋放的病毒中，從而進一步并更強烈地抑制新一輪的病毒感染。研究人員進而驗證，PSGL-1能夠在感染病毒后蛋白水平大幅度下降。他們還發(fā)現(xiàn)，艾滋病毒附屬蛋白Vpu通過招募體內(nèi)的泛素連接酶復(fù)合物并特異性地結(jié)合和降解PSGL-1，從而逃逸人體的天然免疫系統(tǒng)。因此，抑制Vpu對PSGL-1的拮抗有望成為抗艾滋病毒藥物開發(fā)的新方向。

研究者同時發(fā)現(xiàn)，PSGL-1是二型干擾素的抗病毒功能主要的效應(yīng)分子，是人體抗病毒天然免疫的重要組成部分。

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該成果由清華大學藥學院譚旭課題組與復(fù)旦大學周峰課題組、美國喬治梅森大學吳云濤課題組合作完成，相關(guān)成果已于3月4日發(fā)表于微生物領(lǐng)域權(quán)威期刊《自然-微生物學》。