研究發(fā)現(xiàn)天然免疫細(xì)胞抗病毒新機制，為新型潛在藥物提供靶點

想象一下這樣的畫面，外星體即將入侵地球，一支強大的“防御力量”及時出現(xiàn)，并最終幫助人類度過難關(guān)……

這樣的場景不僅出現(xiàn)在科幻電影中，事實上，人體在面對病毒感染時，如果不能及時有效地控制病原微生物入侵人體，可能會引起機體死亡或留下后遺癥。而近幾年新發(fā)或暴發(fā)的病毒感染，如禽流感病毒和寨卡病毒等，亟待抗病毒藥物或疫苗來預(yù)防和治療。

來自上海的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，阻斷細(xì)胞內(nèi)的一種酶的活性可以大幅提高巨噬細(xì)胞清除多種病毒的能力，這一發(fā)現(xiàn)或有助于開發(fā)抗病毒感染的新型藥物。

科學(xué)家做了這樣一個比喻：當(dāng)“外星體入侵地球”時，地球表層的預(yù)警中心（7-DHC）發(fā)射急救信號（AKT3）到達(dá)地心指揮部（IRF3），使得地球衛(wèi)士（IFNβ）大量并迅速集合，運輸?shù)接钪嬷械挚雇庑求w。 中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心供圖

中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所，簡稱分子細(xì)胞中心）王紅艷研究組與上海大學(xué)魏濱（原中科院武漢病毒所研究員）實驗室合作，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的7脫氫膽固醇還原酶（DHCR7）下調(diào)機體先天免疫抗病毒感染的功能與機制，阻斷這個酶的活性可以顯著增強人體免疫“衛(wèi)士”——巨噬細(xì)胞清除寨卡病毒（ZIKV）、流感病毒（H1N1）、皰疹病毒（HSV）等多種病毒的“戰(zhàn)斗力”。

該研究為抵抗新發(fā)或高致病性病毒的感染提供了新型藥物靶點。相關(guān)論文于北京時間12月25日在國際學(xué)術(shù)期刊《免疫》（Immunity）在線發(fā)表，相關(guān)發(fā)明已申請專利。

膽固醇與心血管疾病密切相關(guān)，但最近的研究顯示，降低巨噬細(xì)胞的膽固醇合成還有助于抵御病毒感染。本研究通過篩選“鎖定”了對DNA病毒、RNA病毒感染都會出現(xiàn)“異常表達(dá)”的一種還原酶“DHCR7”。DHCR7能將7-脫氫膽固醇(7-DHC)轉(zhuǎn)化為膽固醇，是膽固醇生物合成的最后一步。研究人員在實驗中阻斷DHCR7活性后，能在降低膽固醇的同時促進(jìn)7-DHC累積，最終增強了一型干擾素（如IFNβ）的產(chǎn)生水平，從而有效阻止病毒感染。

研究人員進(jìn)一步探索了“信號通路”的構(gòu)建，發(fā)現(xiàn)類似于“接力棒的傳遞過程”：7-DHC如同免疫衛(wèi)士—巨噬細(xì)胞的膜表面的雷達(dá)，將病毒入侵“危險信號”，傳遞給巨噬細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶AKT3，促進(jìn)AKT3活化；AKT3隨即與負(fù)責(zé)基因轉(zhuǎn)錄的IRF3結(jié)合，告訴IRF3緊急產(chǎn)生更多的干擾素IFNβ。這種信號通路就像吹響的“集結(jié)號”，最終讓巨噬細(xì)胞盡快清除入侵病毒。

有意思的是，治療乳腺癌的化療藥物他莫昔芬（Tamoxifen）曾被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可以用于抑制DHCR7活性，研究人員在此次研究中發(fā)現(xiàn)了他莫昔芬具有抑制皰疹病毒和塞卡病毒感染的新功能。

該研究揭示一種膽固醇代謝產(chǎn)物7-DHC通過影響先天免疫的信號傳導(dǎo)通路，提高抗病毒反應(yīng)的新機制，并指出靶向DHCR7能增強抵抗多種病毒感染的功能，這將有助于開發(fā)抗病毒感染的新型藥物。

分子細(xì)胞中心肖俊博士和李偉蕓博士后為該論文共同第一作者。此研究工作得到中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所翟琦巍研究員、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所陳化蘭院士、南京大學(xué)模式動物研究所楊中州研究員等的大力合作。研究獲國家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院等經(jīng)費支持，得到分子細(xì)胞中心的動物平臺、細(xì)胞平臺、分子生物學(xué)技術(shù)平臺等支持。

(本文來自澎湃新聞，更多原創(chuàng)資訊請下載“澎湃新聞”APP)